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熙寧小課-第133期 | 精準(zhǔn)治療的鑰匙（二）：揭秘HER2基因擴(kuò)增/蛋白過(guò)表達(dá)

發(fā)布作者：熙寧生物發(fā)布時(shí)間：2024-02-22

人表皮生長(zhǎng)因子受體2（HER2，也稱為ERBB2）是受體酪氨酸激酶EGFR家族的成員，其致癌潛能已經(jīng)在多種人類惡性腫瘤中得到了證實(shí)，如乳腺癌、胃/胃食管交界處（GEJ）癌、尿路上皮癌等^[1]。HER2致癌激活的主要機(jī)制之一是HER2基因擴(kuò)增導(dǎo)致HER2蛋白在細(xì)胞膜上過(guò)表達(dá)，這種異常表達(dá)導(dǎo)致下游信號(hào)通路的級(jí)聯(lián)性激活，從而促進(jìn)不受控制的腫瘤細(xì)胞增殖^[2]。

PART 01

HER2靶向藥物

曲妥珠單抗（Trastuzumab）是首個(gè)針對(duì)HER2開(kāi)發(fā)的人源化單克隆抗體，在治療HER2+陽(yáng)性的乳腺癌方面取得了顯著成果。曲妥珠單抗結(jié)合HER2的胞外結(jié)構(gòu)域（ECD），抑制腫瘤細(xì)胞內(nèi)HER2信號(hào)通路從而抑制細(xì)胞周期進(jìn)程，同時(shí)還能介導(dǎo)抗體依賴細(xì)胞毒性（ADCC）（圖1a）^[3]。III期臨床數(shù)據(jù)顯示，曲妥珠單抗與化療藥物聯(lián)用，可以顯著改善HER2陽(yáng)性的轉(zhuǎn)移性乳腺癌（MBC）患者的總緩解率（ORR）、無(wú)進(jìn)展生存期（PFS）和總生存期（OS）^[4]。因此，曲妥珠單抗于1998年被FDA批準(zhǔn)上市用于治療HER2+ MBC。同樣，在曲妥珠單抗在早期HER2+ BC患者中也觀察到顯著獲益^[5]，尤其是在延長(zhǎng)PFS方面，因此曲妥珠單抗在2006年被批準(zhǔn)用于早期HER2+ BC患者的輔助治療。直到今天，曲妥珠單抗仍然是轉(zhuǎn)移性和早期HER2陽(yáng)性乳腺癌患者的標(biāo)準(zhǔn)療法。

圖1 HER2靶向藥物的作用機(jī)制^[2]

表1 HER2靶向治療在HER2陽(yáng)性乳腺癌患者中的療效^[3]

在其他實(shí)體腫瘤患者亞群中也存在HER2過(guò)表達(dá)。值得注意的是，在一線化療中加入曲妥珠單抗顯著提高了HER2陽(yáng)性胃癌患者的總生存期，已成為該組患者的標(biāo)準(zhǔn)治療方案^[2]。HER2靶向治療也正在其他存在HER2過(guò)表達(dá)和/或HER2基因擴(kuò)增或其他突變的實(shí)體腫瘤患者中進(jìn)行評(píng)估（表2）^[2]，包括膽道癌、結(jié)直腸癌、非小細(xì)胞肺癌和膀胱癌等。

表2 HER2靶向治療在不同類型的腫瘤中的療效^[2]

PART 02

HER2狀態(tài)的判讀標(biāo)準(zhǔn)

HER2靶向藥物的療效在這些“HER陽(yáng)性”的腫瘤中最為突出。鑒于HER2狀態(tài)對(duì)患者預(yù)后和臨床治療決策的重要性，所以準(zhǔn)確評(píng)估HER2狀態(tài)至關(guān)重要。HER2狀態(tài)的標(biāo)準(zhǔn)檢測(cè)方法包括熒光原位雜交（FISH）/原位雜交（ISH），用于量化HER2基因拷貝數(shù)，報(bào)告HER2基因的擴(kuò)增水平；以及免疫組織化學(xué)（IHC），用于檢測(cè)HER2蛋白在細(xì)胞表面的表達(dá)情況^[3]。通常，當(dāng)IHC的結(jié)果不明確時(shí)，可由FISH進(jìn)一步確認(rèn)。根據(jù)ASCO-CAP乳腺癌HER2檢測(cè)指南^[7-8]，IHC 3+和IHC 2+/ISH陽(yáng)性定義為“HER2陽(yáng)性”，IHC 0，IHC 1+和IHC 2+/ISH陰性定義為“HER2陰性”（圖2）。值得注意的是，基于DESTINY-Breast04研究結(jié)果，最新的指南更新盡管未明確將IHC 1+和IHC 2+/ISH-人群判讀為“HER2低表達(dá)”，但是明確建議在病理報(bào)告對(duì)此類“HER2低表達(dá)”人群予以腳注并推薦可能的治療方案^[8]。

對(duì)于不同癌種，HER2狀態(tài)的判讀標(biāo)準(zhǔn)略有不同，我們將在下篇文章中對(duì)HER2過(guò)表達(dá)檢測(cè)的判讀進(jìn)行詳細(xì)介紹。

圖2 ASCO-CAP指南乳腺癌HER2檢測(cè)流程及判讀^[7]

PART 03

結(jié)語(yǔ)

熙寧生物|精翰生物擁有IHC、FISH、NGS和PCR平臺(tái)，檢測(cè)能力可全面覆蓋HER2變異。秉承“合規(guī)，精準(zhǔn)，伴隨診斷”的核心理念，遵從CAP和GCP體系要求，IHC和FISH平臺(tái)已經(jīng)成功完成HER2蛋白過(guò)表達(dá)及基因擴(kuò)增檢測(cè)方法開(kāi)發(fā)，并在多個(gè)癌種中完成了驗(yàn)證，檢測(cè)方法可供申辦方直接使用。

熙寧生物|精翰生物擁有BenchMark Ultra，Dako Autostainer Link 48，Leica Bond III，Leica Bond Rx等國(guó)際公認(rèn)的全自動(dòng)免疫組化染色平臺(tái)，遵從CAP和GCP體系要求，除上文介紹的HER2檢測(cè)外，還完成了包括PD-L1、Claudin18.2、TROP-2、HER-3、Nectin-4、dMMR、TIM-3、MSLN、B7H3等近200種靶標(biāo)的免疫組化方法開(kāi)發(fā)，且多種方法已獲得NordiQC、CAP、CCPI、PQCC等國(guó)內(nèi)外權(quán)威機(jī)構(gòu)的認(rèn)可。

除免疫組化檢測(cè)，熙寧生物|精翰生物免疫組化實(shí)驗(yàn)室還可提供H&E染色，mIHC，F(xiàn)ISH，特殊染色等技術(shù)服務(wù)，滿足藥企臨床試驗(yàn)的各種病理檢測(cè)需求。另外熙寧生物|精翰生物有一支強(qiáng)大的病理醫(yī)生團(tuán)隊(duì)，亦可支持病理閱片，pCR病理學(xué)評(píng)估，數(shù)字化玻片掃描，數(shù)字化病理分析等服務(wù)，可以滿足臨床試驗(yàn)的各種病理閱片需求。歡迎您后臺(tái)留言交流。

熙寧生物|精翰生物HER2 IHC檢測(cè)數(shù)據(jù)展示：